

z antibiotikum-rezisztencia a fertőzések elleni haté-

kony küzdelem rettegett ellenségeként egyre közis-

mertebbé váló jelenség, amelynek leküzdésére nemzetközi

összefogással tesz mind elszántabb erőfeszítéseket akuta-

tó- és agyógyító közösség, adöntéshozó szervezetek támo-

gatásával. Akrí zis helyzettel fenyegető antibiotikum-rezisz-

tencia terjedésének leküzdésében kiemelt szerep juthat az

antimikrobiális peptideknek, amelyek immunrendszerünk

ugyanilyen típusú, saját védelmi molekuláihoz hasonlóan

pusztítják el akórokozó baktériumokat. ASzegedi Biológiai

Kutatóközpontban Kintses Bálint, Papp Balázs és Pál Csaba

vezetésével több éve vizsgálják az antimikro biá lis peptidek

(AMP-k) potenciális alkalmazhatóságát, abaktériumok kü-

lönféle vegyületekkel szembeni viselkedésére – elsődlegesen

arezisztenciafolyamatokra és avirulenciára – fókuszálva.

Feltárták, hogy az AMP-molekulák nem egyformán

érzékenyek arezisztencia kialakulásával szemben. Amíg

az antimikrobiális peptidek egy része ellen ugyanolyan

könnyen kifejlődhet rezisztencia, mint a hagyományos

antibiotikumokkal szemben, addig bizonyos peptid tí-

pusú anti mikrobiális vegyületek sem rezisztenciára, sem

aszervezetünkben funkcionáló „saját” AMP-kkel szem-

beni ke reszt rezisz tenciára nem hajlamosítanak. Mi ma-

gyarázhatja ezt ajelenséget?

A kérdés megválaszolásához aszegedi kutatók szisz-

tematikusan feltérképezték a rezisztenciát befolyásoló

bakteriális géneket, és megállapították, hogy azok szoros

kapcsolatban állnak az AMP konkrét hatásmechanizmu-

sával és zikai-kémiai tulajdonságaival – írják alegfris-

sebb eredményeiket ismertető közleményükben (Chemi-

cal-genetic proling reveals limited cross-resistance

between antimicrobial pep tides with dierent modes of

action. Nature Communications 2019;10:5731), amely

Szegedi kutatók mutatnak irányt arezisztenciát

kiküszöbölő antimikrobás fejlesztésekhez

DBD

Napjainkban kiemelt ﬁgyelem övezi az antimikrobiális peptidek (AMP-k) kutatását, mint bizonyos anti-

biotikum-rezisztens bakteriális fertőzések leküzdésének lehetséges új eszközeit. Nem zárható ki ugyan-

akkor, hogy az új gyógyszerjelölt AMP-kkel szemben is kialakulhat rezisztencia, ami komoly veszélyek-

kel járhat, mivel afolyamat káros hatással lehet immunrendszerünk működésére. ASzegedi Biológiai

Kutatóközpont e témával foglalkozó – világviszonylatban is élen járó – kutatói feltárták, melyek azok

alegfontosabb tényezők, amik meghatározzák az AMP-kkel szembeni rezisztenciát, és ez alapján mely

molekulatípusok továbbfejlesztése vezethet alegnagyobb valószínűséggel eredményre. Felfedezésüket

aNature Communications című folyóirat tette közzé.

Kintses Bálint

Papp Balázs

Pál Csaba



a Nature Communications című folyóiratban és annak

honlapján olvasható. Ugyanitt publikálták korábbi ered-

ményeiket is arról, hogy az AMP-kkel szembeni rezisz-

tencia kifejlődése jóval ritkább és lassúbb folyamat, mint

az antibio tikumokkal szembeni ellenálló-képesség ki-

alakulása (Integrated evolutionary analysis reveals anti-

mic ro bial peptides with limited resistance. Nature Com-

munications 2019;10:4538). Kutatási ered ményeikkel az

antimikrobiális peptidek felfedezése óta – mint-

egy két évtizede – terjedő dogmákat cáfolnak

aszegedi kutatók.

Az antibiotikum-kutatók körében a mai napig tartja

magát néhány általánosan elterjedt, de téves elképzelés

az antimikrobiális peptidekkel kapcsolatban. Ezek egyike

szerint az AMP-kkel szemben nem alakul ki rezisztencia,

mert az antibiotikumoktól eltérően minden AMP abakté-

riumok külső védelmi rendszerén „üt lyukat” valamilyen

mechanizmussal, ez pedig szükségszerűen a kórokozó

pusztulásához vezet. Mára egyértelműen megcáfolták ezt

a dogmát, és konkrét példát is tudunk terjedő reziszten-

cia génre, de azt, hogy az AMP-kkel szembeni rezisztencia

kifejlődését mi határozza meg és ténylegesen mennyire gya-

kori ajelenség, eddig nem vizsgálták szisztematikusan, csak

egy-egy modellvegyületen – magyarázza Papp Balázs, ala-

boratóriumában öt éve folyó kutatómunkát ihlető szem-

pontokra visszatekintve. Éppígy téves az az elképzelés is,

miszerint valamennyi AMP hasonlóan viselkedik arezisz-

tencia kialakulása szempontjából.

Szisztematikusan vizsgálták az AMP-kkel

szembeni rezisztencia megjelenését

Vizsgálataink során egyértelműen igazoltuk, hogy az AMP-k

valójában jelentősen különböznek a tekintetben, hogy

abak té rium sejtben milyen gének határozzák meg avelük

szem beni rezisztenciát, ez pedig kiemelt gyakorlati jelentő-

ségű felfedezés – nemcsak azért, mert hozzájárul az elsőként

említett dogma cáfolatához, hanem azért is, mert akonkrét

rezisztenciagének feltérképezésével iránymutatást adhatunk

agyógyszerfejlesztőknek – hangsúlyozzák akutatók.

Az ún. kemogenomikai profilírozás módszerével

számos, molekulaszerkezetükben és fizikai-kémiai tu laj-

don sá gaikban egymástól eltérő AMP-t vizsgáltak E. coli

mo dell szer vezeten, és egyértelműen kimutatták, hogy

a különféle AMP-típusok esetében más-más génektől

függ avelük szembeni re zisz ten cia kialakulása, az egyes

AMP-osztályokra jellemző géncsoportok között pedig

alig van átfedés. Akutatók eredményei rámutatnak, hogy

azok az AMP-k fognak kisebb valószínűséggel

ke reszt rezisztenciát mutatni immunrendsze-

rünk AMP-mo lekuláival, amelyek azoktól eltérő

módon hatnak.

A többszörösen gyógyszerrezisztens

baktériumokkal szemben is hatékonyak

lehetnek

A többéves kutatómunka kiemelten fontos, további új

eredménye annak feltárása és igazolása, hogy a klinikai

Evolúciós szempontból atermészetes antimikro-

biális peptidek fontos szerepet játszanak a bél-

ﬂóra mikroba-összetételének és stabilitásának

fenntartásában is, annak ellenére, hogy AMP-

rezisztencia gének nagy számban vannak jelen

a bélrendszer mik ro biomjában. E rezisztencia-

gének viszont csak kevéssé képesek átadódni

akülönböző baktériumfajok között, így az immun-

rendszer AMP-molekuláit kevésbé sújtja a re-

zisztenciagének terjedése, mint agyógyszerként

használt antibiotikumokat – számoltak be róla

Kintses Bálint, Papp Balázs, Pál Csaba és mun-

katársaik, ugyancsak az élettudományok legran-

gosabb folyóiratai között számon tartott Nature

Microbiology című folyóiratban (Phylo genetic

barriers to ho rizontal transfer of antimicrobial

peptide resistance genes in the human gut mic-

robiota. Nature Microbiology 2019; 4:447–458).



gyakorlatban égető problémát jelentő, többszörösen gyógy -

szerrezisztens baktériumok az antimikrobiális peptidek

iránt érzékenyek. Mi több, éppen azok a génmutációk

teszik fokozottan érzékennyé az adott mikroorganizmust

akülönféle AMP-kre és ezek kombinációira, amik az an-

tibiotikumokkal szembeni ellenálló-képességért felelő-

sek. A„járulékos érzékenység” (collateral sensitivity) je-

lensége szintén abaktérium sejtmembrán-összetételének

változásaival magyarázható – tették közzé aszegedi ku-

tatók korábban aNature Microbiology című folyóiratban

(Antibiotic-resistant bacteria show widespread collateral

sensitivity to antimicrobial peptides. Nature Microbiology

2018;3:718–731).

Vizsgálatsorozatuk magyarázattal szolgálhat egy rég-

óta megválaszolásra váró kérdésre is: nevezetesen arra,

hogyan lehetséges, hogy atermészetes immuni-

tásban fontos szerepet játszó AMP-k évmilliókon

keresztül hatékonyak tudtak maradni?

Feltehetően azért, mert a diverz hatásmechanizmu-

sokat ötvöző AMP „koktéllal” szemben egyetlen bakté-

rium sem képes kellően hatékony védelmi rendszert

kialakítani. Az AMP-kombinációk éppen emiatt kínál-

hatnak értékes alternatívát agyógyítás számára. Asze-

gedi munkacsoportok által leírt fizikai-kémiai és gene-

tikai jellemzők alapján már amolekulafejlesztés kezdeti

fázisában definiálhatók a célravezetőnek tűnő kutatási

irányok, ami kiküszöbölheti azsákutcába jutó gyógyszer-

fejlesztési utakat, és reményt adhat arra, hogy anem túl

távoli jövőben hatékony, új antimikrobás szerek segítsék

abakteriális fertőzések gyógyítását.

Jövőbe mutató kutatásmódszertan

A Szegeden folyó kutatómunka nemcsak afeltárt új isme-

retek miatt bír kiemelt gyakorlati jelentőséggel. Apep tid-

vizsgálatokban alkalmazott szisztematikus módszertan

– amelynek kidolgozásában az időközben munkacso-

port-vezetővé előléptetett Kintses Bálint úttörőmunkát

végzett – más gyógyszerjelölt vegyülettípusokra is jól

alkalmazható. Kintses munkacsoportjával aszintén anti-

biotikum-alternatívaként fejlesztett virulenciagátlókkal

tervez hasonló, szisztematikus vizsgálatokat végezni akö-

zeljövőben, az Európai Unió támogatásával létesült, sze-

gedi székhelyű, konzorciális kutatóközpont, aHungarian

Centre of Excellence for Molecular Medicine (HCEMM,

Molekuláris Medicinai Kiválósági Központ) égisze alatt.

A heidelbergi European Molecular Biology Laboratory (EMBL) első közép-európai partnerségi intézmé-

nyeként létrejött H-CEMM a molekuláris medicina területére fókuszáló kutató- és szolgáltató kiválósá-

gi központ. A Semmelweis Egyetem, a Szegedi Biológiai Kutatóközpont és a Szegedi Tudományegyetem

együttműködésével végzett HCEMM projekt célja, hogy független nemzetközi szakértők által válogatott

kiváló kutatókból kritikus tömeget teremtsen hazánkban. A projektben jelenleg 11 csoport folytat kutató-

munkát a gyulladásos, a daganatos és a kardiovaszkuláris megbetegedések területén, 2024-ig 52 millió

euró összegű összköltségvetéssel. A metabolikus betegségekre fókuszáló Papp Balázs elsők között nyerte

el a részvétel lehetőségét; Kintses Bálint az első international call révén csatlakozott a projekthez.